科学家用基因工程与实验动物追溯人类进化
时间:2017-12-07

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  2006年,加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的计算科学家宣布,他们瞥见了使人成为人类的DNA。他们比较了脊椎动物的基因序列,并设计了大约50个DNA区域的列表,这些区域在许多动物中是相同的,但在人体中已经改变。研究小组认为,这些序列的变化对于人类进化是重要的,使他们能够拥有大脑袋,正直的散步,广泛的饮食和其他的成功。

  到2008年,超过20个生物信息学研究已经将数百个独特的人类基因序列添加到列表中,追逐这样的基因一直持续到今天。但近10年后,已经证实这些DNA序列(基因,调控序列和其他遗传元件)在塑造人类起源方面几乎没有进展。我们对人类基因中发生的(进化的)进化变化知之甚少。北卡罗来纳州杜克大学(Duke University)的进化生物学家Greg Wray说,你可以想象(他们的角色),但这只是其中的一部分。

  寻找独特的基因

  现在,在基因工程和小鼠的帮助下,研究人员开始研究这些基因如何帮助人类获得独特的特性。几个小组提出了将人类DNA插入小鼠胚胎的线索。但是,这些研究并没有持续下去。这些研究不能使小鼠将新的DNA整合到基因组中,这个步骤可以评估人类基因序列如何影响生物体的解剖和功能。

  然而,通过这一努力,杜克大学的Wray和发育神经生物学家Debra Silver观察到人类调控因子HARE5如何改变小鼠。研究表明携带人类HARE5的小鼠胚胎形成12%的大脑。 HARE5很容易成为人脑扩张的重要部分。俄亥俄州肯特州立大学(Kent State University)生物学家玛丽·安·拉加蒂(Mary Ann Raghanti)表示,它揭示了全世界大脑进化的可能性。

  Wray最有趣的问题是人类的起源。这个问题引诱他和其他研究人员10年前加入这个领域。起初,他们比较了人类和小鼠的基因,不久就开始寻找人类和其他灵长类动物之间有意义的差异。

  2005年,华盛顿大学的遗传学家Evan Eichler及其同事比较了人类和黑猩猩的基因组,发现了人类特异性的DNA拷贝。结果发现,全部人类DNA的33%不存在于黑猩猩身上。四年后,Eichler团队进一步确定人类基因有额外的拷贝和调控区域,称为增强子。

  一个基因SRGAP2在黑猩猩身上有一对拷贝,但在人体中有六个拷贝,这引发了Eichler的兴趣。根据与原始基因的差异数量,第一个拷贝是在340万年前产生的,而且更多比1亿年后的第二个版本出现并创造了一个功能更短的基因。

  得失

  哥伦比亚大学神经科学家Franck Polleux及其同事在2012年报道,这种较短的基因在啮齿动物器官插入小鼠胚胎发育的大脑后,可以触发细胞迁移,并且可以生长更多的脊柱。

  目前,科学家已经发现证据表明另一个人类特定的基因拷贝也可以帮助改善大脑功能。德国马克斯普朗克研究所分子细胞生物学和遗传学研究所的发育生物学家维兰德·赫特纳(Wieland Huttner)及其同事确定了56个具有多个重复但没有小鼠的基因。当他们测量这些基因在人类胚胎干细胞中的活性时,他们发现一个主要贡献是缩短了ARHGAP11A基因的拷贝,这个基因也出现在Eichler的名单上。

  Huttner及其同事将这一拷贝插入小鼠胚胎的脑中,使皮质细胞的数量几乎翻倍。此外,一些小鼠大脑会形成通常只在人脑中才能发现的皱褶。科研小组在网上发表了相关结论。他们还说这个基因的缩写是在尼安德特人和丹尼索瓦人这样的古代人中发现的,而不是在黑猩猩中发现的,这支持了它在人类进化中发挥重要作用的假说。

  另外,人类也通过失去一些基因序列来获得现有的大脑。斯坦福大学进化遗传学家大卫·金斯利(David Kingsley)及其同事发现,人类没有的500只黑猩猩的DNA延伸。一个位于肿瘤抑制基因附近。金斯利目前正在测试删除小鼠片段的效果。他怀疑这将使肿瘤抑制基因无效,并消除细胞分裂的制动,使人类的大脑额外增长。

  除了复制和删除,研究人员还在研究人类与其他动物分享的基因。其中最引人注目的是加利福尼亚大学圣克鲁兹分校的David Haussler和旧金山Gladstone研究所的生物统计学家Katherine Pollard九年前确定的DNA扩展。他们把它命名为HAR1。虽然在其他动物测试中保持不变,但与人类序列有很大的差异。研究人员认为HAR1编码一个独立的RNA而不是蛋白质。许多进化生物学家认为这是令人兴奋的,有证据表明这个序列在人类大脑的进化中起了一定的作用。

  此外,许多其他的DNA变化可能会影响其他人的构造。例如,Kingsley发现的调节性DNA片段丢失可能导致人类阴茎骨刺的损失,而小鼠,黑猩猩和其他哺乳动物的阴茎中则存在脊椎。然而,新加坡基因组学研究所的遗传学家Shyam Prabhakar和美国耶鲁大学的James Noonan说,Pollard发现的一个DNA片段可能在人前肢发育中起重要作用,人类和动物的版本在HAR1之后只改变一样。研究小组也认为,这个序列可能会促进人类进化。当将这种调控序列的人类版本HACNS1插入到小鼠胚胎中时,其作用于啮齿动物的前肢发育。

  但七年后,Prabhakar和Noonan仍然不清楚HACNS1控制哪些基因,也没有完全嵌合小鼠产生转基因小鼠。将大片段的人序列导入小鼠基因组需要更长的时间并花费太多。努南说。

  接近事实

  与将序列插入小鼠胚胎的功能不同,Wray和Duke研究生Lomax Boyd在2010年着手创建一个含有人类DNA的小鼠种系。尽管目前的遗传学技术使这样的实验变得简单,但当时他们知道他们将面临数年努力工作。因为他的专长是生物信息学而不是转基因小鼠,所以Wray找到了Silver并一起工作。

  为了增加成功的可能性,博伊德只考虑被认定为对人类进化重要的DNA序列。他还缩小了范围,似乎在增强子序列中起作用,因为这些基因调控者似乎在进化作用中尤其明显。对于每个增强子候选者,他梳理了可能在其控制下的相关基因的相关科学文献。一年后,球队精心挑选了九名候选人。

  为了更好地了解其功能,Boyd和Silver提取了插入报告基因的每个候选者的增强子,并将该混合物注射到小鼠胚胎中,这允许小鼠胚胎的发育。增强子打开的遗传控制位点变成蓝色。如果你携带人类增强子,胚胎发育的大脑会更早,更广泛地变蓝。

  在这里,鼠标胚胎看起来有点像试管。银说。研究人员认为,增强子HARE5可能会控制一个名为FZD8的基因,这个基因是大脑发育的主要分子途径之一。进一步的研究表明,人类促进剂会导致细胞发育成神经细胞,从而更频繁地分化,从而提供更多数量的可以发育成大脑皮层的细胞。结果,携带人HARE5的小鼠胚胎比携带黑猩猩HARE5增强子的小鼠胚胎形成的脑大12%。而且,发育成神经元的干细胞分裂速度也快了23%。

  相关研究成果在“当代生物学”杂志上发表。这一发现符合人脑如何演化的主流理论。 1995年,耶鲁大学的帕斯科·拉基奇(Pasko Rakic)认为人类大脑的大部分可能是由祖细胞的细胞周期的简单改变引起的。如果前体细胞在神经细胞形成之前分裂,则大脑会变大。拉基奇和其他人认为,杜克大学的研究结果支持这一理论。

  他们在人类基因组中找到了可靠的证据,将调控因素与可能的方法联系起来以增加大脑的大小。亚特兰大Yerkes国家灵长类动物研究中心的神经解剖学家Todd Preuss说。埃希勒还说:这里的分子解剖是我见过的最好的。

  但一些研究人员也指出,还有更多的工作要做。有人认为,为了弄清HARE5的影响,需要进行大量的研究工作并不是偶然的。 Kingsley说,一个更好的实验是能够用人类和黑猩猩的HARE5完全代替老鼠的序列,博伊德尝试过这样的工作,但最终失败了,金斯利也提出了认知测试,我想知道一个更大的大脑是否意味着老鼠更聪明。

  无论如何,Eichler说,人脑的进化不是只发生在一个或几个基因上,而应该是一个渐进的变化。 (张章)

  “中国科学”(2015-07-22第3版国际)